Les négociations commencent en novembre 1915 et sont menées par François Georges-Picot, ancien consul de France à Beyrouth et délégué à l’ambassade de France à Londres, et par sir Mark Sykes, parlementaire britannique et spécialiste de l’Empire ottoman. Pour la France, les négociations portent sur la Syrie naturelle, territoire s’étendant de la Cilicie au Sinaï, et du littoral méditerranéen à Mossoul. Sykes de son côté, et comme promis à Hussein de La Mecque, estime que la zone française ne peut s’étendre que sur la Syrie du nord, car les villes de Damas, Homs, Hama et Alep sont réservées à Hussein, et la Palestine à la Grande-Bretagne. La France se rend aux arguments britanniques concernant les quatre villes syriennes qui feront partie du royaume arabe, mais sur lequel la France aura une zone d’influence. En revanche, la France refuse que la Palestine soit sous domination britannique. Elle accepte néanmoins le principe de l’internationalisation de la Palestine.
Négociés par Sykes et Georges-Picot, les accords qui portent leurs noms font l’objet d’un échange de lettre entre l’ambassadeur de France à Londres Paul Cambon et le ministre britannique des Affaires étrangères sir Edward Grey. Après plusieurs propositions, un accord franco-britannique est trouvé : l’accord du 16 mai 1916 divise la Syrie et la Mésopotamie en cinq zones : une zone bleue (Syrie littorale et Cilicie) sur laquelle la France peut mettre en place un régime d’administration directe ou un protectorat ; une zone rouge (basse Mésopotamie) où la Grande-Bretagne a les mêmes possibilités ; une zone brune (Palestine) réservée à la France et à la Grande-Bretagne ; une zone A (Syrie intérieure) où la France aura une zone d’influence sur le royaume arabe de Hussein ; une zone B (Mésopotamie moyenne) où la Grande-Bretagne aura une zone d’influence sur le royaume arabe.
Ces accords, qui révèlent toute la complexité des relations franco-britanniques, ne font cependant l’unanimité ni parmi les Français ni parmi les Britanniques. Les Français relèvent en particulier les avantages considérables qu’en retire la Grande-Bretagne sur la Palestine, lui permettant notamment de sécuriser la route des Indes. Pour les Britanniques, les accords placent la France dans une position d’intruse : une Syrie française isolant en effet l’Egypte de la Mésopotamie, au lieu de créer un territoire commun sous influence britannique.
